Samstag, 14. November 2015

PACE und (k)ein Ende?



Die PACE trial ist wieder in aller Munde! Diese Studie, im März 2011 in The Lancet publiziert, ist eine der größten und kostspieligsten Behandlungsstudien zum „Chronic Fatigue Syndrom“. Geleitet von Psychiater Peter White, einem Anhänger der britischen Wessely-School,* kam die Studie seinerzeit zu dem Ergebnis, Kognitive Verhaltenstherapie (CBT) und Graded Exercise Therapy (GET), kombiniert mit einer fachärztlichen Versorgung, seien die erfolgversprechenden Therapien zur Behandlung des „Chronic Fatigue Syndroms“. Beide Therapien seien sowohl der Adaptive Pacing Therapy (APT), zusätzlich fachärztlicher Versorgung, als auch einer fachärztlichen Versorgung ohne Zusatztherapie (SMC) überlegen.



Der amerikanische Medizinjournalist David Tuller, akademischer Koordinator des Joint-Master-Programms für öffentliche Gesundheit und Journalismus an der kalifornischen Berkeley-Universität und u.a. Autor der New York Times, unterzog nun kürzlich diese Studie noch einmal einer kritischen Prüfung und stieß mit seiner in einem Blogpost aufbereiteten Sammlung gravierender methodischer Mängel auf große Resonanz. Diese breite öffentliche Anteilnahme blieb anderen ME-Aktivisten, unter ihnen z.B. Professor Malcolm Hooper, der bereits vor vier Jahren schon eine brillante Analyse abgeliefert hatte, leider versagt. (Anm.: Ich hatte für mein Buch ME – Myalgische Enzephalomyelitis versus Chronic Fatigue Syndrom: Fakten Hintergründe Forschung diese Studie und ihre Fallstricke ebenfalls noch einmal eigens analysiert und die Umsetzung ihrer Ergebnisse zusätzlich auf deutsche Verhältnisse hin abgeklopft.)

Nur eine Woche nach Erscheinen von David Tullers Blogpost legten die PACE-Autoren mit der Publikation einer Langzeit-Follow-up-Studie nach – ob das Zufall war, sei einmal dahingestellt. Diesem Follow-up wurde insbesondere in Großbritannien eine enorme mediale Aufmerksamkeit zuteil. Blätter wie The Telegraph titelten Chronic Fatigue Syndrome sufferers ´can overcome symptoms of ME with positive thinking and exercise`, EveningStandard Exercise and positive thinking `can help overcome` Chronic Fatigue Syndrome und Daily Mail ME can be beaten by taking more exercise and positive thinking, landmark study claims. Auch Deutsches Ärzteblatt plapperte in einem schlampig recherchierten Artikel ziemlich unbedarft über die Ergebnisse der PACE-Follow-up-Studie. [Deutsches Ärzteblatt, 10/2015]

Doch was hat es mit den Resultaten dieser Langzeit-Follow-up-Studie tatsächlich auf sich?

Als Hauptergebnis präsentieren uns die Autoren dieses Follow-ups ihre Feststellung, dass die Studienteilnehmer des CBT- und des GET-Arms den – nach Ansicht der Autoren – wohltuenden Effekt dieser Therapien auf Fatigue und körperliche Funktionsfähigkeit auch zweieinhalb Jahre nach der Randomisierung beibehielten. [White et al., 2015]

Doch das für den unvoreingenommenen Leser dieser Nachbereitungsstudie als erstes ins Auge springende Resultat ist die Tatsache, dass die Patienten aller vier Studienarme zwei Jahre nach Ende der Behandlungen einen in etwa gleichen Gesundheitszustand ihre Fatigue-Problematik und ihre physische Funktionsfähigkeit betreffend aufweisen und dass sie alle immer noch krank sind.



Zugleich sind die Patienten, die in der Originalstudie 52 Wochen lang Behandlungen mit CBT und GET erhalten hatten, diejenigen, die laut Langzeit-Follow-up-Befragung am wenigstens Verbesserungen zu vermelden hatten. Nach Abschluss der Behandlungen in der Originalstudie erreichten die GET-Teilnehmer eine durchschnittliche Punktzahl von 57.7 hinsichtlich ihrer physischen Funktion auf der SF-36-Skala (SF-36: je mehr Punkte desto besser, ein gesunder Erwachsener erreicht im Schnitt 95+). Die zweieinhalb Jahre nach Randomisierung für die Follow-up-Studie befragten ehemaligen GET-Teilnehmer erzielten 62.5 Punkte. Die CBT-Patienten erreichten in der Originalstudie durchschnittlich 58.2 Punkte, die für das Follow-up Befragten 64.2 Punkte.

Hingegen verbesserten sich die Patienten, die in der Originalstudie mit APT behandelt wurden, von durchschnittlich 45.9 auf 57.6 Punkte und die befragten Patienten des SMC-Arms von in der Originalstudie durchschnittlich 50.8 auf 62.6 Punkte im Langzeit-Follow-up. Während also die Patienten des APT-und des SMC-Arms von deutlichen Verbesserungen berichteten, konnten die CBT-und GET-Patienten im Schnitt nur wenig Punktegewinn machen. Diese Resultate werfen auf die Langzeitauswirkungen von CBT und GET kein gutes Licht. Denn man könnte darauf schließen, dass der Verzicht auf CBT und GET keineswegs mit einer Verschlechterung des Zustands verbunden ist, sondern eher mit einer langsamen, aber stetigen Verbesserung.

Dafür spricht auch, dass die Verbesserungsrate derjenigen, die ursprünglich nur mit SMC oder APT behandelt wurden, offenkundig rasant dahinschmilzt, wenn diese Patienten sich für eine Nachfolgebehandlung mit CBT oder GET entscheiden. Patienten des SMC-Arms, die eine adäquate Nachfolgetherapie (CBT o. GET ≥ 10 Behandlungen) absolviert hatten, haben durchschnittlich 15.7 Punkte weniger auf der SF-36-Skala und im Durchschnitt 4.9 Punkte mehr auf der Chalder-Fatigue-Skala (CFQ: je weniger Punkte desto besser) als ihre Mitpatienten, die keine Nachfolgebehandlung bekamen. Patienten des APT-Arms, die eine adäquate Nachfolgetherapie (CBT o. GET ≥ 10 Behandlungen) durchlaufen hatten, büßen durchschnittlich 10.2 Punkte auf der SF-36-Skala ein und müssen im Schnitt 3.4 Punkte mehr auf der Chalder-Fatigue-Skala verbuchen als ihre Mitpatienten, die sich nicht nachbehandeln ließen. Patienten des CBT-Arms, die an einer adäquaten Nachfolgetherapie (CBT o. GET ≥ 10 Behandlungen) teilgenommen hatten, müssen durchschnittlich 9.9 Punkte auf der SF-36-Skala anheimgeben und weisen im Mittel 3.5 Punkte mehr auf der Chalder-Fatigue-Skala auf als ihre Mitpatienten, die keine Nachfolgebehandlung erhielten. Patienten des GET-Arms, die eine adäquate Nachfolgetherapie (CBT ≥ 10 Behandlungen) abgeleistet hatten, verzeichnen einen durchschnittlichen Verlust von 9.2 Punkten auf der SF-36-Skala und einen mittleren Zuwachs von 0.3 Punkten auf der Chalder-Fatigue-Skala gegenüber den Patienten, die auf eine Nachfolgebehandlung verzichteten.

Rein statistisch gesehen konnten Verbesserungen also nur von denjenigen Studienteilnehmern zu Protokoll gegeben werden, die sich gegen eine Nachfolgebehandlung entschieden hatten!

Angesichts dieses Befundes ist die von den Autoren der Studie geäußerte Vermutung, dass nach Studienende erhaltene CBT- und GET die Verbesserungen bei den ursprünglich nur mit SMC oder APT Behandelten bewirkt haben soll, eine völlige Verdrehung der Tatsachen. Denn das genaue Gegenteil ist der Fall! Diejenigen Patienten, die sich mit CBT und GET nachbehandeln ließen, mussten offensichtlich deutliche Verluste – insbesondere auch hinsichtlich ihrer körperlichen Funktionsfähigkeit – hinnehmen.



Nun könnte man einwenden, dass es denjenigen, die sich nachbehandeln ließen, womöglich nach Beendigung der Behandlungen in der Originalstudie gesundheitlich sehr viel schlechter ging als denen, die sich gegen eine Nachbehandlung entschieden hatten. Doch wenn es sich tatsächlich so verhielte, dann hätten die Autoren ganz sicher nicht auf die Mitteilung dieser Daten verzichtet. Denn wer lässt sich schon freiwillig die Statistik versauen, wenn er wie die PACE-Autoren unbedingt beweisen will, dass CBT und GET effektive Behandlungen sind?!

Am ehesten sattelten diejenigen Studienteilnehmer, die ursprünglich nur eine fachärztliche Versorgung (SMC) erhalten hatten, nach Beendigung der Studie eine zusätzliche Behandlung drauf. Die Autoren werten das Verlangen nach einer zusätzlichen Behandlung als einen Marker für fortdauernde Krankheit und leiten daraus die Überlegenheit für CBT und GET gegenüber einer rein medizinischen Behandlung ab.

Doch diese Interpretation ist geradezu abenteuerlich. Denn die Langzeit-Follow-up-Ergebnisse für die SMC-Patienten und die GET-Patienten sind nahezu deckungsgleich. SMC-Patienten, die sich gegen eine Nachbehandlung mit CBT oder GET entschieden hatten, bewegen sich zwei Jahre nach Beendigung der Behandlungen gesundheitlich auf fast gleichem Niveau wie die GET-Patienten, die sich gegen eine Nachbehandlung entschieden hatten. SMC-Patienten ohne Nachbehandlung kamen bei der Befragung im Mittel auf 18.7 Punkte im Chalder-Fatigue-Questionnaire (CFQ) und auf 62.6 Punkte im SF-36, GET-Patienten ohne Nachbehandlung erzielten durchschnittlich 18.7 Punkte im CFQ und 62.5 Punkte im SF-36. Und wenn man sich dazu vor Augen führt, dass die Patienten des SMC-Arms, die eine adäquate Nachfolgetherapie (CBT o.GET ≥ 10 Behandlungen) absolviert hatten, auf durchschnittlich 15.7 Punkte weniger auf der SF-36-Skala kamen und im Mittel 4.9 Punkte mehr auf der Chalder-Fatigue-Skala notierten gegenüber den Patienten ohne Nachfolgebehandlung, mutet diese Interpretation wie eine Farce an.

Man kann die Tatsache, dass CBT-und GET-Behandelte diejenigen waren, die am wenigsten Interesse an einer Nachfolgebehandlung zeigten, auch ganz anders deuten. Nämlich so, dass diese Patienten die Nase gestrichen voll von nicht erfüllten Heilsversprechen hatten! Von den 127 in der Follow-up-Studie Befragten, die in der Originalstudie dem GET-Arm zugehörten, waren jedenfalls 123 offenbar nicht überzeugt vom „Erfolg“ ihrer genossenen Behandlung. Denn nur zwei von diesen 127 Patienten hängten 1-4 und zwei weitere 5-9 Behandlungen mit GET dran. Und niemand, tatsächlich niemand von den befragten 127 GET-Patienten hatte sich für die angemessene Anzahl von 10 oder mehr Therapiestunden mit GET entschieden. [Supplementary appendix, Table B., White et al., 2015] Spricht das nicht Bände?

Immerhin entschieden sich aber 20 der ehemals mit GET Therapierten für eine adäquate Nachbehandlung mit CBT. [Table 2, White et al., 2015] Doch erstaunlicherweise geht es ihnen nach diesen Zusatzbehandlungen schlechter als denen, die sich gegen eine Nachbehandlung mit CBT oder GET entschieden haben. Der erzielte Mittelwert auf der Chalder-Fatigue-Skala zeigt mit 0.3 Punkten mehr (19.0 versus 18.7 der nicht Nachbehandelten) noch keinen großen Unterschied, doch die Einbuße an physischen Funktionen (SF-36) hat bei einem durchschnittlichen Wert von 53.3 Punkten gegenüber den 62.5 Punkten der nicht Weiterbehandelten bereits eine nicht ganz unbeträchtliche negative Auswirkung auf die Lebensqualität. [Supplementary appendix, Table C., White et al., 2015]

Dieses Ergebnis lässt verschiedene Schlüsse zu: Entweder ist CBT durchweg kontraindiziert oder aber kontraindiziert als Folgebehandlung einer GET. Oder aber GET führt generell zu Therapieresistenz, zumindest in Bezug auf CBT. Eine weitere Möglichkeit wäre, dass es ausgerechnet diesen 20 Teilnehmern nach der ursprünglich genossenen GET-Behandlung ganz besonders schlecht ging, was sich nun tendenziell immer noch in dem miesen Ergebnis nach der CBT-Weiterbehandlung niederschlägt. Das ist aber, wie oben ausgeführt, eher unwahrscheinlich, weil die Autoren passende Daten dazu sicher nicht unterdrückt hätten.



Da wir gerade von Datenunterdrückung sprechen: Es ist auch immer interessant zu analysieren, was in einer Studie nicht diskutiert wird oder nicht einmal zur Sprache kommt. Im Fall dieser Langzeit-Follow-up-Studie fehlt eine Mitteilung dazu, ob irgendeiner der Teilnehmer nach Beendigung der Studie wieder arbeitsfähig war und/oder gesund wurde, denn das müsste ja das Ziel einer erfolgreichen Behandlung sein. Nun ja, die Daten sprechen eigentlich schon an sich dagegen: Die nicht Nachbehandelten dümpeln auf der SF-36-Skala zwischen durchschnittlich 57.6 und 64.2 Punkten und auf der Chalder-Fatigue-Skala zwischen 17.9 und 18.7 Punkten herum. 60 und mehr Punkte auf der SF-36-Skala und 18 oder weniger Punkte auf der Chalder-Fatigue-Skala waren zwar als „im Normalbereich“ in der Originalstudie definiert worden, doch das ursprüngliche Ziel für normale Funktionsfähigkeit betrug laut Studienprotokoll 75 und für Genesung 85 und mehr Punkte auf der SF-36-Skala und 3 oder weniger Punkte auf der Chalder-Fatigue-Skala. [White et al., 2007] Und diese beiden letztgenannten Werte entsprechen auch denen, die für die durchschnittlich 38-Jährigen, die an der Studie teilnahmen, [Table 1, White et al., 2011] als Mindestnormwerte für halbwegs Gesunde gelten.

Menschen mit Chronischer Herzinsuffizienz, die im Mittel 79 Punkte auf der SF-36-Skala erreichen, sind also fitter als die „erfolgreich“ Therapierten der PACE-Studie und sogar wesentlich fitter als diejenigen, die sich unseligerweise haben beschwatzen lassen, eine Nachbehandlung mit CBT oder GET über sich ergehen zu lassen. Kein Wunder also, dass Arbeitsfähigkeit oder Genesung keinerlei Erwähnung finden im Follow-up! Denn die Patienten sind nach wie vor allesamt weit entfernt von diesen Zielen.

Das wird auch durch die Work and Social Adjustment Scale (WSAS) deutlich. Die WSA-Skala ist ein Fragebogen, der eigentlich für psychisch kranke Menschen entwickelt wurde. Interessanterweise kam er aber sowohl bei der Originalstudie als auch im Follow-up zum Einsatz – obwohl „CFS“ bzw. ME laut Verschlüsselung der WHO eine körperliche Erkrankung ist. Die Entscheidung der Studiendesigner, ausgerechnet diesen Fragebogen  zu benutzen, der gar nicht für Menschen mit körperlichen Krankheiten und Behinderungen gedacht ist, zeigt deren Voreingenommenheit in puncto „Chronic Fatigue Syndrom“ und Myalgische Enzephalomyelitis, Bezeichnungen, die die Autoren, wohlgemerkt, synonym gebrauchen. Die in der Follow-up-Studie befragten Patienten aller Studienarme hatten durchschnittlich zwischen 22.9 und 19.4 Punkte auf der WSA-Skala zu verzeichnen. Werte zwischen 10-20 Punkten sind laut WSAS mit signifikanten Funktionsstörungen verbunden, Werte über 20 Punkte mit mittelschweren oder noch schwereren „psychopathologischen“ Störungen.

Zu den weiter oben bereits erwähnten Widersprüchlichkeiten gesellt sich noch eine weitere: Die Abbildung 2 zeigt Resultate, die nicht mit denen der Tabelle C des Anhangs übereinstimmen. Man kann sich des Eindrucks nicht erwehren, dass hier ziemlich willkürlich mit Zahlen jongliert wurde, um missliebige Befunde passend zu machen. Derartige Unstimmigkeiten bedürfen dringend weiterer Aufklärung!

Fazit: Die Ergebnisse der Langzeit-Follow-up-Studie offenbaren unfreiwillig den ganzen Schwindel der PACE trial. CBT und GET sind keine angemessenen Behandlungen, weder für ME- noch für „CFS“-Patienten, und zwei Jahre nach Beendigung der Behandlungen ist die angebliche Überlegenheit dieser Therapien, die von den Autoren in der Originalstudie durch deren (großenteils manipulierte) Resultate belegt wurde, im Londoner Nebel verdampft.

Das Information Commissioner`s Office hat die Londoner Queen Mary Universität nun aufgefordert, die anonymisierten PACE-Studiendaten an einen nicht genannten Beschwerdeführer freizugeben. Es wird höchste Zeit, dass unabhängige Experten diese Daten einer gründlichen Analyse unterziehen. Der Meinung sind auch Experten wie Ronald Davis, Leonard Jason, Vincent Racaniello, Bruce Levin, Arthur Reingold und Jonathan Edwards, die einen offenen Brief an den Herausgeber des Lancet, Richard Horton verfasst haben. Auch Patienten fordern weltweit die Rücknahme der PACE-Studie. Eine entsprechende Petition hat binnen weniger Tage bereits an die 10.000 Unterschriften bekommen. Möglicherweise sind die Tage der PACE trial also in absehbarer Zeit gezählt …



Hier können auch Sie unterschreiben: http://my.meaction.net/petitions/pace-trial-needs-review-now


*Der britische Psychiater Simon Wessely und seine Anhänger, zu denen auch Peter White gehört, benutzen die Begriffe „Fatigue“, „Chronic Fatigue“, „Chronic Fatigue Syndrom“ und „Myalgische Enzephalomyelitis“ als Synonyme und werfen damit ganz unterschiedliche Krankheitsbilder in einen Topf.

Literatur:

White, Peter D, Sharpe, Michael C, Chalder, Trudie, DeCesare, Julia C, Walwyn, Rebecca and the
PACE trial group Protocol for the PACE trial: A randomised controlled trial of adaptive pacing, cognitive behaviour therapy, and graded exercise as supplements to standardised specialist medical care versus standardised specialist medical care alone for patients with the chronic fatigue syndrome/myalgic encephalomyelitis or encephalopathy, BMC Neurology 2007, doi:10.1186/1471-2377-7-6

White, Peter et al. Comparison of adaptive pacing therapy, cognitive behaviour therapy, graded exercise therapy, and specialist medical care for chronic fatigue syndrome (PACE): a randomised trial, The Lancet 2011: 10.1016/S0140-6736(11)60096-2

Sharpe M, Goldsmith KA, Johnson AL, Chalder T, Walker J, White PD. Rehabilitative treatments for chronic fatigue syndrome: long-term follow-up from the PACE trial. Lancet Psychiatry 2015; published online Oct 28, doi.org/10.1016/ S2215-0366(15)00317-X

Chronisches Erschöpfungssyndrom: Studie sieht Langzeitnutzen von Psycho- und Physiotherapie, Deutsches Ärzteblatt vom 28.10.2015
                                      Katharina Voss, Copyright 2015